ABM/2019/1

Projekt finansowany ze środków Agencji Badań Medycznych w ramach konkursu na realizację projektów badawczo-naukowych dotyczących niekomercyjnych badań klinicznych (ABM/2019/1)

Badanie kliniczne 2 fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania kladrybiny wleczeniu modyfikującym przebieg seropozytywnej miastenii rzekomoporaźnej

Zadanie Ł-IChP: Analiza stężeń kladrybiny w osoczu w ocenie farmakokinetyki substancji czynnej i monitorowania przebiegu choroby.

Projekt realizowany w ramach umowy przez Konsorcjum w składzie:

1. Uniwersytet Medyczny w Lublinie – lider
2. Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
3. Sieć Badawcza Łukasiewicz – Instytut Chemii Przemysłowej im. Prof. Ignacego Mościckiego
4. Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
5. Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University London

Osoba do kontaktu ze strony Łukasiewicz – IChP

tel. +48 22 568 25 84

Streszczenie projektu

Miastenia rzekomoporaźna (Myasthenia Gravis, MG) jest przewlekłą chorobą neurologiczną, w przebiegu której na skutek autoimmunologicznego uszkodzenia złącza nerwowo-mięśniowego dochodzi do osłabienia mięśni. Przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR) wykrywane są u 85% pacjentów z uogólnionym osłabieniem mięśni oraz u 50% pacjentów z zajęciem wyłącznie oczu. Istnieje wiele dowodów w badaniach zarówno in vitro jak i in vivo, że te przeciwciała są patogenne.

Dane epidemiologiczne wskazują na wyraźny trend wzrostu wskaźników zapadalności oraz rozpowszechnienia choroby. W jednej z ostatnio opublikowanych analiz na Słowacji (Martinka i wsp. 2018) wykazano, że wskaźnik rozpowszechnienia MG w 2015 wynosił 24.75/100,000 a średni wskaźnik śmiertelności związanej z chorobą 0.27/100,000.Powyższe dane można ekstrapolować do warunków w Polsce, co przekłada się na szacowaną liczbę chorych około 10 000 zaś śmiertelności: 102 przypadków rocznie. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat podjęto wiele wysiłków, aby znaleźć skuteczne leczenie dla pacjentów z MG, ale z mieszanymi rezultatami.

Aktualna strategia leczenia opiera się na stopniowej eskalacji terapii z użyciem inhibitorów cholinoesterazy w celu złagodzenia objawów, a następnie leczenia immunosupresyjnego, które zwykle rozpoczyna się od podania doustnego sterydόw, a następnie innych lekόw immunosupresyjnych podanych wymiennie albo jako terapia dodana .Dotychczas stosowane metody mają liczne ograniczenia z powodu poważnych działań niepożądanych przy długotrwałym podawaniu. Chociaż ogólna śmiertelność w związku z chorobą spadła do około 2% w ciągu ostatnich dziesięcioleci w związku z zastosowaniem nowych metod terapii i poprawie w zakresie standardów opieki ogólnomedycznej, to 10-20% pacjentów nie osiąga pełnej i długotrwałej remisji klinicznej. Zespół Kliniki Neurologii, Uniwersytetu Medycznego w Lublinie opublikował w 2019 roku doświadczenia kliniczne z zastosowaniem krótkiego kursu kladrybiny, jako nowatorskiej metody rekonstytucji immunologicznej w MG (Rejdak i wsp., 2019). W badaniu użyto preparatu kladrybiny w roztworze, produkowanego w Polsce według oryginalnej metody. Konieczne są dalsze badania aby potwierdzić te efekty oraz wykazać ich długotrwałe oddziaływanie na uzyskanie remisji klinicznej.

Metody:

Zaprojektowano wieloośrodkowe badanie kliniczne 2 fazy, prowadzone metodą ślepej próby z randomizacją i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania kladrybiny w leczeniu modyfikującym przebieg seropozytywnej miastenii rzekomoporaźnej. Zaplanowana liczebność próby wynosi 200 uczestników włączonych do badania, co przy uwzględnieniu 20% utraty uczestników z jakichkolwiek powodów daje ok. 160 uczestników w analizie końcowej. W zaślepionej fazie badania ocenie podlega: efekt kliniczny włączenia kladrybiny u pacjentów leczonych immunoaktywnie za pomocą doustnej sterydoterapii (kohorta zasadnicza); efekt kliniczny włączenia kladrybiny u pacjentów z nowo rozpoznaną miastenią / uprzednio nieleczonych immunoaktywnie (kohorta uzupełniająca).

Proporcja liczebności pomiędzy kohortami zasadniczą i uzupełniającą będzie wynosić 2:1.Randomizacja do ramion A (kladrybina) i B (placebo) badania zostanie przeprowadzona w proporcji 1:1.

Lek aktywny lub placebo będą podawane w dwóch cyklach z odstępem 12 tygodni w dawce uśrednionej 30 mg (podzielonej na 3 dawki 10 mg podawanych w postaci 4 iniekcji podskórnych po 2,5 ml w zakresie 4 kończyn pacjenta) (Rok I). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie zmiana wyniku oceny wpływu nasilenia objawów miastenii na możliwość wykonywania przez uczestników czynności dnia codziennego w skali MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living). U uczestników z kohorty zasadniczej, którzy w okresie trwania zaślepionej fazy badania otrzymywali placebo możliwe będzie zastosowanie cyklu kladrybiną w ramach fazy otwartej badania (Rok II).

Wnioski:

Wprowadzenie nowej metody leczenia z użyciem kladrybiny pozwoli na optymalizację leczenia pacjentów z MG, poprawę jego skuteczności oraz znacząco zmniejszy koszty. Zakończenie projektu z pozytywnymi rezultatami może mieć wpływ na zmianę algorytmów leczenia MG w skali globalnej.