NAT-CHEM (PB)

 

Dofinansowano z budżetu państwa

Dotacja celowa Prezesa Centrum  Łukasiewicz

Tytuł: Nowe metody bioanalityczne „Synergizm związków naturalnych i wybranych chemioterapeutyków w leczeniu raka trzustki” 


Projekt realizowany w ramach dotacji celowej kierunek Zdrowie: Doskonałość naukowa 2021 przez Sieć Badawcza Łukasiewicz – Instytut Chemii Przemysłowej imienia Profesora Ignacego Mościckiego

Wartość projektu
589 440,00 zł
Wartość dofinansowania
446 767,50 zł
Okres realizacji
1.07.2021 – 30.06.2023

Kierownik projektu:

dr Marcin Cybulski

tel. +48 22 568 26 50

Kierownik B+R:

dr Katarzyna Sidoryk

tel. +48 22 568 26 56


Streszczenie projektu:

Jednym z kierunków współczesnych badań związanych z racjonalnym projektowaniem leków są poszukiwania związków wykazujących synergizm działania. Wzmocnienie efektu terapeutycznego wykorzystującego leki synergiczne może wynikać zarówno ze skumulowania aktywności wypływających z odmiennych lub/i podobnych mechanizmów działania poszczególnych leków jak i być wynikiem zwiększonej biodostępności wynikającej z destabilizacji błon komórkowych. Wykorzystanie interakcji synergicznych w leczeniu może zatem umożliwić zmniejszenie dawek poszczególnych leków, obniżyć toksyczność, a także ograniczyć skutki uboczne. Zastosowanie terapii wielolekowych będących kombinacją środków chemioterapeutycznych o odmiennym mechanizmie działania jest szeroko rozpowszechnione szczególnie w leczeniu onkologicznym z uwagi na fakt szybko uodporniających się komórek nowotworowych na poszczególne leki.

W przypadku nowotworu trzustki, który obecnie zajmuje 7 miejsce na świecie i 4 w Europie co do częstości zgonów, stosowana terapia z użyciem gemcytabiny, a także wprowadzona w 2011 roku terapia wielolekowa Folfirinox (kwas folinowy, 5-fluorouracyl, irynotekan, oksaliplatyna) nie dają zadowalających wyników. Wiąże się to głównie z późną diagnostyką (początkowe objawy są niespecyficzne), opornością komórek rakowych na leczenie chemioterapeutykami, oraz niskim indeksem terapeutycznym. Podjęte próby łączenia gemcytabiny z innymi chemiotarapeutykami takimi jak inhibitory topoizomerazy (kapecytabina, pemetreksed), inhibitory kinazy tyrozynowej (erlotinib, irinotekan), związki platyny (cisplatyna, oksaliplatyna), taksany (paklitaksel, docetaksel) dowiodły z kolei, że żadne przebadane połączenie nie było skuteczniejsze, niż podanie samej gemcytabiny. Brak skutecznych metod leczenia nowotworu trzustki, przy równoczesnym systematycznym wzroście zachorowań i 5-letniej przeżywalności na poziomie 2-5%, skłaniają do podjęcia intensywnych prac w poszukiwaniu nowych, efektywnych terapii i nowych metod diagnostycznych. Nasze wcześniejsze wyniki badań prowadzonych w obrębie pochodnych naturalnego kwasu kawowego dowodzą, że wybrane analogi wykazują aktywność cytotoksyczną wobec komórek raka trzustki AsPC-1 i BxPC-3 (odpowiednio linia przerzutowa i pierwotna). Co więcej, część analogów w połączeniu z kurkuminą lub/i kwasem karnozowym wykazuje aktywność wobec komórek białaczki (A. Trachtenberg, K. Sidoryk, M. Cybulski, M. Danilenko. Synthetic 4-hydroxycinnamic acid methyl ester synergistically cooperates with carnosic acid against leukemia cells. Frontiers in Pharmacology 507, 10, 2019). W obecnym projekcie planujemy zbadać synergizm działania pochodnych kwasu kawowego z wybranymi chemioterapeutykami stosowanymi zarówno w leczeniu raka trzustki jak i innych nowotworów. Planujemy przetestować grupę analogów kwasu kawowego o działaniu cytotoksycznym w połączeniu między innymi z gemcytabiną, 5-fluorouracylem i 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliną (K. Sidoryk et al. Eur. J. Med. Chem. 2015; K. Sidoryk et at. Eur. J. Med. Chem. 2014, K. Sidoryk et al. J. Med. Chem. 2012). Na tym etapie celem projektu będzie zbadanie synergizmu działania poszczególnych par związków (związek naturalny + chemioterapeutyk) wykorzystując cały wachlarz badań biologicznych obejmujących badania in vitro wobec wybranych linii komórek nowotworowych, w tym przerzutowych. Badania biologiczne zostaną wykonane w ramach współpracy naukowej na Wydziale Biotechnologii Uniwersytetu Wrocławskiego.  Równolegle planujemy prace z zakresu chemii organicznej, w celu budowy trwałych, chemicznych połączeń pomiędzy wybranym związkiem naturalnym, a chemioterapeutykiem. Związki zostaną zbadane pod kątem ich aktywności przeciwnowotworowej w wyżej wymienionym ośrodku. Zaplanowane badania pozwolą ocenić wstępną skuteczność w terapii onkologicznej par związków połączonych wiązaniem chemicznym i podanych równolegle (zbadanie synergizmu), a następnie wyłonić najlepsze z nich do dalszych badań. W przypadku pomyślnych wyników planujemy w przyszłości przeprowadzenie badań in vivo na wybranych modelach mysich i ludzkich nowotworów.